第二款RNAi疗法获批上市！全球首个RNAi药物开发商再次出击丨医麦猛爆料
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2019年11月21日/医麦客 eMedClub/--今日，第二款RNAi新药获得FDA批准上市，来自Alnylam公司的RNAi疗法Givlaari（givosiran）被FDA批准用于治疗成人急性肝卟啉症（acute hepatic porpyria，AHP）。
Alnylam向FDA提交新药申请，并且在申请接受后不到4个月便获得FDA的批准，比预期的2020年2月提前了近3个月。据悉，该批准是基于ENVISION 3期研究的阳性结果，这是一项包含94名AHP患者的3期临床试验，在6个月的治疗期内，患者随机接受每月皮下注射Givlaari（2.5 mg/kg）或安慰剂。该研究结果显示与安慰剂组相比，接受Givlaari治疗的患者疾病发作次数降低74%。
对于此次的提前批准，Alnylam首席执行官John Maraganore表示还没有做好准备，但是Givlaari将会在数周内上市。
采用ESC-GalNAc共轭技术开发的RNAi药物：Givlaari
Givlaari是获得FDA批准的首个也是唯一的治疗AHP的药物，AHP是由遗传缺陷导致的一种罕见的遗传疾病，这些缺陷导致神经毒性血红素中间产物氨基乙酰丙酸（ALA）和胆色素原（PBG）的积聚，其中ALA被认为是主要的神经毒性中间产物，引起疾病发作以及两次发作之间的持续症状。
Givlaari是一种皮下注射RNAi疗法，靶向氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1），ALAS1是合成ALA和PBG的重要蛋白酶。该药每月给药一次，可持续显著降低诱导的肝脏ALAS1水平，从而将ALA和PBG降低至正常水平。
通过减少这些中间产物的积累，Givlaari能够有效预防或减少严重和危及生命的AHP发作，控制慢性症状，并减轻疾病负担。
相比于第一个上市的Onpattro应用的毒性较大的脂质体递送技术，Givlaari是采用Alnylam公司的增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术开发的RNAi药物，该技术可使皮下给药具有更强的效力和持久性。同时，Givlaari也是使用该技术开发并上市的第一款产品。
该技术将N-乙酰半乳糖胺（N-Acetylgalactosamine，GalNAc）缀合在RNAi 前体的末端，其中GalNAc可以与肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（Asialoglycoprotein receptor，ASGPR）结合并转移到细胞内部，因此能够促使RNAi前体向肝脏的靶向运送。
该公司估计每名患者每年的费用为$ 442,000，其中包含了在某些情况下将基于流行率进行调整的假设。由于患者数量的价格和不确定性，Alnylam将提供“基于患病率的调整”，如果患者人数超过预期，Alnylam将会调整Givlaari的价格。
Alnylam第三款产品有望明年上市
在Alnylam的研发管线中，除了两款已经获批的RNAi疗法，多款RNAi疗法也已经进入临床后期开发阶段，其中包括治疗血友病的fitusiran、治疗高胆固醇血症的inclisiran、以及治疗1型原发性高草酸尿症的lumasiran，其中inclisiran是由The Medicines Company与Alnylam公司合作开发的RNAi降脂疗法，该疗法计划于今年第四季度向FDA递交监管申请并有望明年上市。
Alnylam相继开发了两种siRNA递送技术—脂质纳米粒子递送平台和ESC+ GalNAc-siRNA皮下给药递送平台。正是基于递送平台的不断发展，才使得RNAi疗法从临床走向市场。
RNAi疗法的相关发展
5月，Dicerna宣布，该公司在研乙肝新药 DCR-HBVS 正在进行的 Phase 1 期临床试验首位慢乙肝患者已经开始用药，DCR-HBVS 是一款基于 GalXCTM 疗法的正在进行研究用于成人慢乙肝治疗的药物。
7月2日，Dicerna宣布向瑞典医疗产品局（MPA）提交临床试验授权（CTA），申请本周开展DCR-A1AT的第一阶段1/2期研究。DCR-A1AT是一种RNAi治疗药物，用于治疗α-1抗胰蛋白酶（A1AT）缺乏症患者的肝病。
8月13日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示，赛诺菲（Sanofi）旗下 Genzyme公司在研新药fitusiran注射液的临床试验申请获得默示许可，适应症为：用于治疗有或没有抑制性抗体的A型或B型血友病成年患者和12岁以上（包含12岁）的青少年患者，以预防或减少出血的发生频率。
11月5日，腾盛博药医药技术(北京)有限公司递交的VIR-2218注射液(ALN-HBV02)临床试验申请获受理，受理号为JXHL1900291。VIR-2218是一款新型研究性RNA干扰(RNAi)治疗药物，旨在抑制包括乙型肝炎表面抗原(HBsAg)在内所有HBV蛋白的表达。VIR-2218此前的研发代码为ALN-HBV02，由Alnylam Pharmaceuticals研制并已授权给Vir公司，后者将开展该药相关的临床开发活动。
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结语
参考出处：
1.https://www.alnylam.com/
2.https://www.biopharmadive.com/news/fdas-rapid-review-pace-nets-an-early-approval-for-alnylams-second-drug/567754/
3.https://endpts.com/make-that-2-approved-drugs-at-alnylam-after-the-fda-offers-a-speedy-ok-on-ultra-rare-disease-drug/
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